肝微粒體是體外研究一個化合物的代謝（酶抑制、清除率和代謝鑒定）以及藥物-藥物相互作用的主要工具。通常根據(jù)特定細胞色素酶的活性水平來選擇微粒體。
在化合物早期發(fā)現(xiàn)階段，為了初步評估化合物在體內(nèi)被代謝清除的風險，采用化合物與肝微粒體在體外共孵育一段時間后，通過檢測藥物濃度的變化來反映化合物的穩(wěn)定性，即為肝微粒體代謝穩(wěn)定性測試。
作為早期化合物篩選中的重要一環(huán)，準確地認識該項測試結(jié)果對于化合物性質(zhì)的判斷十分重要。由于認識的不足，對于LMS的結(jié)果，非常容易產(chǎn)生錯誤的理解和判斷。
很多誤區(qū)的造成是對體外試驗體系和體內(nèi)條件差異認識的不足，LMS的測試與體內(nèi)清除過程的差別主要有五點。
1、體外試驗體系中化合物與酶含量的相對比例可能有差別；
2、化合物在體外是靜態(tài)的，與代謝酶時時刻刻接觸的，而體內(nèi)的血液或組織液交換是動態(tài)的，藥物分子一旦逃離肝臟部位就接觸不到肝臟代謝酶了；
3、體外我們與微粒體孵育的化合物是全游離的狀態(tài)，而體內(nèi)的化合物是先與血漿蛋白接觸之后，只有未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才有機會與肝臟代謝酶結(jié)合；
4、體外化合物是無障礙的與代謝酶接觸，而體內(nèi)化合物想要接觸肝細胞中的代謝酶首先就需要跨過肝細胞膜的障礙；
5、體內(nèi)可能包含除了肝微粒體之外的代謝酶。
基于如上三點差別，一類固有清除率很高的化合物，但是其PPB水平很高，大量的藥物在接觸肝臟代謝酶之前就被血漿蛋白抓走了，從而會導(dǎo)致其體內(nèi)的清除率也沒那么高。
更新時間：2022-11-08
點擊次數(shù)：1471
當前位置：
